6. El efecto de las estatinas no se debe a que reduzcan los niveles del colesterol

Pero un nuevo grupo de drogas, las estatinas (Zocord® y Pravachol®), han resultado exitosas. Por primera vez, la disminución del colesterol ha mostrado mejoras significativas respecto de la mortalidad, ya sea mortalidad por infarto o accidente cerebrovascular y mortalidad total. Por lo tanto, estos ensayos constituyen un fuerte argumento a favor de la idea de que el colesterol elevado es peligroso.

¿Estos ensayos han demostrado realmente que el nivel elevado de colesterol LDL tiene impacto sobre la coronariopatía como han concluido los directores de dichos estudios en sus informes?

Hay motivos para cuestionar esta información ya que algunos de los resultados no son consistentes con lo que hemos aprendido sobre el colesterol.

En primer lugar, los pacientes de mayor edad estaban tan protegidos (o tan poco) contra las enfermedades cardiovasculares como los pacientes más jóvenes, aunque la mayoría de los estudios haya demostrado que el colesterol elevado es un factor de riesgo débil o simplemente no constituye un factor de riesgo para las personas mayores. (Desafortunadamente, en el único estudio que sólo incluyó personas mayores, el estudio PROSPER, la disminución de la mortalidad cardíaca fue menor que el aumento de la mortalidad por cáncer).

En segundo término, también se redujo el número de accidentes cerebrovasculares luego de la administración de estatinas, si bien ningún estudio ha demostrado que el colesterol elevado constituye un factor de riesgo para los accidentes cerebrovasculares.

En tercer lugar, los pacientes que habían padecido infartos estaban protegidos si bien la mayoría de los estudios han demostrado que el colesterol elevado es un factor de riesgo débil, si es que lo fuera, para aquellos pacientes con infartos previos. (De hecho, este hallazgo debería de haber detenido todos los ensayos preventivos secundarios previos).

Finalmente, las estatinas proporcionaron protección contra la coronariopatía independientemente de los niveles elevados o bajos de colesterol aunque la mayoría de los estudios han demostrado que los niveles normales o bajos de colesterol no constituyen un factor de riesgo para la enfermedad coronaria.

¿Cómo es que las estatinas son eficaces para las personas mayores, para quienes habían sufrido un infarto previo e incluso para quienes tienen niveles normales de colesterol? Si los niveles de colesterol no constituyen un factor de riesgo para la enfermedad coronaria, ¿cómo es que la disminución del colesterol puede mejorar las oportunidades de evitar un infarto? La única explicación razonable es que las estatinas hacen mucho más que reducir el colesterol. Hay suficientes pruebas para demostrarlo.

Las estatinas inhiben la producción de una sustancia llamada mevalonato, que es precursora del colesterol. Cuando disminuye la producción de mevalonato las células producen menos colesterol y, en consecuencia, disminuye el nivel de colesterol en sangre. Pero el mevalonato también es precursor de otras sustancias con importantes funciones biológicas. Aún no se conocen en detalle las vías metabólicas, pero un menor nivel de mevalonato podría explicar por qué la simvastatina disminuye la actividad de las células del músculo liso así como la producción de tromboxano por parte de las plaquetas. Una de las primeras etapas en el desarrollo de la aterosclerosis es la proliferación y migración de las células del músculo liso al interior de la pared arterial, y el tromboxano es la sustancia que promueve la coagulación de la sangre. Por lo tanto, al bloquear la función de las células del músculo liso y de las plaquetas, la simvastatina podría ser beneficiosa para la patología cardiovascular al menos por medio de dos mecanismos, y ambos son independientes de los niveles de colesterol (82).De hecho, hasta la actualidad se conocen once efectos antiateroscleróticos de las estatinas que son independientes de sus efectos sobre el colesterol.

En uno de los experimentos desarrollados por el Dr. Yusuke Hidaka y su equipo, el agregado de colesterol LDL a los tubos de ensayo no pudo anular el efecto inhibitorio de las estatinas sobre las células del músculo liso (83);y en experimentos con varios agentes reductores del colesterol, sólo las estatinas inhibieron la producción de tromboxano, lo que indica que el efecto no se debió a la reducción del colesterol sino a algún otro factor (82).

También se demostró el efecto protector de la simvastatina en experimentos con animales. En uno de ellos, a cargo del Dr. B.M. Meiser y col. en Munich, Alemania, se transplantaron corazones a ratas. Normalmente la función de dichos injertos se deteriora rápidamente porque las coronarias están estrechadas por la proliferación de células de músculo liso en las paredes vasculares, una patología que se denomina enfermedad vascular del injerto. Sin embargo, en el estudio del Dr. Meiser, las ratas que recibieron simvastatina disminuyeron el nivel de enfermedad vascular en comparación con las ratas del grupo control que no habían recibido la droga. Esto no fue producto de la disminución del colesterol porque la simvastatina no disminuye el colesterol en las ratas, de hecho, el nivel de colesterol LDL era más elevado en las ratas tratadas con simvastatina (84).

En otro estudio el Dr. Maurizio Soma y sus colegas de Milán, Italia, colocaron un collar flexible alrededor de las carótidas de conejos. Luego de dos semanas las arterias se habían estrechado, pero en menor medida si habían recibido simvastatina. Una vez más el efecto no estaba relacionado con el nivel de colesterol de los conejos (85).

Por lo tanto, las estatinas protegen de alguna manera contra la enfermedad cardiovascular pero su efecto no se debe a la disminución del colesterol.

¿Pero, por qué preocuparse por los mecanismos farmacológicos? ¿No es maravilloso que las estatinas sean eficaces? ¿No deberíamos todos tomar estatinas?

Los costos

Para poder responder a esa pregunta es necesario analizar los resultados de las investigaciones. Para ser breve, he optado por las cifras de muerte coronaria. De acuerdo a los resultados del ensayo 4S (86) el riesgo de muerte coronaria se redujo en un 41%. Los resultados del ensayo CARE (87) muestran una disminución del 24%, mientras que en el estudio WOSCOP (88) la muerte coronaria disminuyó en un 28%. Estas cifras parecen impresionantes, pero analicemos también las cifras totales.

En el grupo de tratamiento del estudio 4S el 5% de los pacientes (111 individuos) fallecieron a causa de un infarto, mientras que en el grupo control las muertes representaron el 8,5% (189 individuos), lo que revela una diferencia o reducción del riesgo de 3,5%. Para prevenir la muerte del 3,5% de los pacientes (8,5%-5%) (78 individuos) fue necesario tratar a 2221 pacientes durante cinco años. Esto equivale a decir que para evitar una muerte fue necesario tratar a 25 individuos durante cinco años. En otras palabras, si usted hubiera padecido un infarto, la posibilidad de evitar la muerte a causa de un nuevo infarto en los siguientes cinco años es de 91,5%. El consumo de simvastatina incrementa las chances al 95%.

En el estudio CARE las muertes por infarto en el grupo control fueron 5,7% (119 pacientes) y 4,6% (96 pacientes) en el grupo de tratamiento. Por lo tanto, para evitar 23 muertes por infarto (1,1%) fue necesario tratar a 2081 individuos durante cinco años, lo que equivale a decir que para salvar una vida fue necesario tratar a 90 pacientes.

Los resultados del ensayo WOSCOP, que estudió individuos sanos con colesterol elevado, fueron menos impresionantes. Las muertes del grupo placebo totalizaron 61, mientras que las muertes del grupo de tratamiento llegaron a 41, es decir que la disminución del riesgo fue de 0,6%. Para salvar estas 20 vidas fue necesario tratar a 3302 individuos sanos durante cinco años, es decir 165 individuos por cada vida salvada.

Para decirlo en otros términos, el riesgo de muerte por infarto durante un plazo de cinco años para una persona de 55 años con un nivel de colesterol de 272 mg/dl es de 1,8%. El tratamiento con pravastatina reduce el riesgo a 1,2%. También podría decirse que la chance de evitar la muerte por infarto en un período de cinco años es de 98,2%, mientras que con el consumo de pravastatina las posibilidades aumentan a 98,8%.

El motivo para presentar los resultados de los estudios de investigación en valores absolutos y no relativos, es que los efectos colaterales se presentan en valores absolutos. Consideremos que se produce un efecto colateral mortal en 0,5% de los pacientes. Esta cifra será irrelevante si se la compara con una reducción del riesgo del 28%. Pero como la reducción absoluta del riesgo fue de sólo 0,6% el efecto del tratamiento prácticamente ha desaparecido.

Para ser justos, deberíamos mencionar que también se redujo el número de infartos no fatales. En el estudio WOSCOP, por ejemplo, 248 individuos del grupo control sufrieron infartos fatales y no fatales, mientras que en el grupo pravastatina sólo 174 pacientes sufrieron infartos. Esto quiere decir que para prevenir un infarto en una persona sana de 55 años de edad con nivel elevado de colesterol es necesario tratar a 45 pacientes durante cinco años. Para evitar un nuevo infarto se requiere tratar a 34 y 28 pacientes durante cinco años, de acuerdo con los resultados de los estudios CARE y 4S, respectivamente.

También es importante considerar los costos, aunque se trata de una tarea poco sencilla. Sólo considerando las drogas, el costo de un año extra de tratamiento para una persona fue aproximadamente de US$41.000 en el estudio 4S, US$148.000 en el estudio CARE y US$205.000 en el estudio WOSCOP. A estas cifras deben sumarse los costos de los análisis de laboratorio y los honorarios médicos.

Por supuesto que también hay beneficios económicos. Los directores del estudio más exitoso, el ensayo 4S, sostienen que los menores costos a causa de la menor cantidad de infartos no fatales tienen mayor importancia que los gastos. Sin embargo, el ensayo incluía a pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. El tratamiento de individuos sanos debe de ser muy oneroso, por otra parte, ya que las ganancias fueron muy reducidas.

La postura optimista de los directores del estudio 4S presuponen que el efecto es tan positivo luego de diez o veinte años de tratamiento como lo fue después de cinco años. Desafortunadamente, no podemos garantizarlo. Los Dres. Thomas Newman y Stephen Hulley han publicado recientemente los resultados de una revisión meticulosa acerca de lo que conocemos como cáncer y drogas reductoras de los lípidos. Los investigadores hallaron que el clofibrato y el gemfibrozilo y todas las estatinas estimulan la proliferación del cáncer en los roedores (89).

Newman y Hulley se preguntaron por qué la FDA había aprobado estas drogas. La respuesta fue que las dosis utilizadas en los experimentos con animales fueron mucho mayores que las recomendadas para el tratamiento clínico. Sin embargo, de acuerdo a lo comentado por Newman y Hulley, es mucho más relevante comparar los niveles de las drogas en sangre, ya que los niveles de los roedores fueron similares a los observados en los pacientes.

Debido a que el período de latencia entre la exposición a sustancias estimuladoras del cáncer y la incidencia clínica de la patología en seres humanos puede ser de 20 años o más, la ausencia de ensayos controlados que tengan esta duración significa que no podemos saber si el tratamiento con estatinas provocará una mayor tasa de cáncer en las décadas futuras. Hay razones para creer que así será, ya que como se mencionó previamente, el tratamiento de personas ancianas ya ha provocado un mayor número de cánceres. El motivo probablemente sea que muchas de estas personas ya tuvieran alteraciones celulares que pudieran transformarse rápidamente en cáncer clínico al ser estimuladas por drogas que provocan cáncer.

También se han informado otros efectos no deseados en seres humanos, reacciones adversas que se publicaron luego de la finalización de los estudios. Estos efectos incluyen la neuropatía periférica, una enfermedad dolorosa e incapacitante que afecta principalmente los miembros inferiores (90a),la pérdida de memoria (90b), mal humor (90c), comportamiento agresivo (90d) y problemas musculares que en raras ocasiones han provocado insuficiencia renal y hasta la muerte. Lo más preocupante, considerando que las personas con muy alto colesterol, es decir con hipercolesterolemia familiar, automáticamente reciben tratamiento con estatinas desde muy temprana edad, es el informe reciente del prestigioso New England Journal of Medicine (90e). Los autores sostienen que casi el 50% de las mujeres embarazadas que en las primeras etapas del embarazo tomaron alguna estatina dieron a luz a niños con malformaciones, algunas de ellas más severas que las observadas luego del tratamiento con talidomida.

Quienes están a favor del tratamiento con estatinas sostienen que estos efectos colaterales son infrecuentes. Pero estos efectos seguramente serán mucho más comunes en el futuro si se tiene en cuenta que las nuevas guías de tratamiento recomiendan que el colesterol debe reducirse al máximo, aun cuando ello implique administrar dosis ocho veces mayores que las administradas hasta la actualidad.

Por lo tanto, se está tratando a millones de personas asintomáticas con drogas cuyos efectos finales aún se desconocen. Los Dres. Newman y Hulley recomendaron, consiguientemente, que las nuevas estatinas deberían ser utilizadas sólo en pacientes con muy alto riesgo coronario, mientras que dicho tratamiento debería evitarse en individuos cuya expectativa de vida sea mayor a 10 o 20 años. Y las personas sanas con colesterol elevado como único factor de riesgo pertenecen a esa categoría.