Uffe Ravnskov: Liv och forskning

(Denna artikel publicerades på Rondellen någon gång på mitten av 90-talet. Rondellen är en webbsida, skapat och ledd av min tidigare kollega Bo Norberg).

Min barn- och ungdom

Jag föddes 1934 i Köpenhamn och växte upp där tillsammans med min bror. Mina föräldrar separerade när jag var 5-6 år och min pappa dog ett par år senare. Han hade som dansk stridspilot sökt tjänst i Luftwaffe efter tyskarnas ockupation av Danmark, men kom aldrig till fronten, då hans plan havererade 1942 i Krakow under en övning. Vad detta hade för följder för min mamma och hennes söner efter krigets avslutning har berättats av min svägerska Mette Ravnskov (“Den korte rejse, den lange skygge.” Höst & Søn, København 2000).

En av höjdpunkterna i mitt liv var studentexamen 1953. Äntligen var skoltiden förbi och jag kunde börja läsa medicin vid Köpenhamns universitet. Mitt ämnesval grundades sedan jag under gymnasietiden lyssnat på en föreläsning av den store danske fysiologen Poul Brandt Rehberg (han som bl.a. introducerade begreppet kreatininclearance)– en intellektuell upplevelse i bjärt kontrast till skolans trista undervisning.

Till Sverige

Det var ont om bra AT-tjänster efter legitimationen så jag och min hustru valde att söka oss till Sverige. Första anhalten var kirurgen och barnkliniken i Hudiksvall, sedan medicinkliniken i Skellefteå hos Gunnar Sebardt, där jag tjänstgjorde ett drygt halvår 1963. Det var en trevlig och inspirerande miljö, där jag med särskild glädje minns underläkarkollegerna Sture Lidén, sedermera hudprofessor på KS, och Rolf Olander som blev nefrologöverläkare i Örebro, samt överläkarna Hans Möllerberg på klin.kem. och Lars Söderhjelm på barnkliniken, senare överläkare med professors namn i Sundsvall. Efter min militärtjänstgöring i Danmark sökte jag en underläkartjänst i Sandviken dit Gunnar Sebardt flyttat strax innan.

Min plan var att bli distriktsläkare, men under tiden hos Sebardt väcktes mitt intresse för forskning. Vi fick in en patient som dog i ett typiskt post-myocard-infarct syndrom. Vid obduktionen fanns även ett litet hjärtaneurysm. Två sällsynta hjärtsjukdomar hos samma patient gav mig misstanken om ett samband. Litteraturstudier på Carolina Rediviva i Uppsala bekräftade detta; –nästan alla patienter, som dött i PMI-syndrom har haft ett hjärtaneurysm. Det blev min första publikation i en engelskspråkig tidskrift, och senare bekräftade en experimentell amerikansk studie min idé att aneurysmbildningen beror på kortisonbehandlingen, som försvårar hjärtmuskulaturens läkning. I Sandviken hade jag även nöjet att träffa Karl-Holger Sjöberg, som blev biträdande överläkare under mitt sista år, en originell och självständig personlighet.

Njurkliniken i Lund

På en kurs i njursjukdomar 1967 i Lund, där Nils Alwall var kursledare, väcktes mitt intresse för nefrologin. Jag fick ett vikariat i Lund året därpå. Här hade man som några av de första i världen börjat behandla akut och kronisk njursvikt med dialys. Till detta användas stora öppna kärl. Ibland sprack ett membran, blod rann ut i dialyskärlet och massor av rött skum rann över kärlets kant och ut på golvet.

I Sandviken hade jag själv behandlat ett par patienter med akut njursvikt med peritonealdialys efter en beskrivning i Läkartidningen av anestesiologen Jon Gjessing. Lustigt nog hade man ingen erfarenhet av denna teknik i Lund på den tiden. Inte heller kände man till allopurinol, den nya giktmedicinen. Då Karl-Holger varit med till att introducera detta preparatet i Sverige, fick jag som hans lärjunge några billiga poäng.

En av mina första observationer var, att dialyspatienter utan njurar hade betydligt lägre blodvärde och krävde fler blodtransfusioner än dialyspatienter vars icke-fungerande njurar fanns kvar. Hematologen Sten-Olle Larsson, senare överläkare i Kristianstad, insåg omedelbart betydelsen av upptäckten och tillsammans satte vi upp ett litet forskningsprojekt. De dialyskunniga på kliniken viftade emellertid bort det hela, och projektet dog. Året därpå beskrev de belgiska nefrologerna Van Ypersele de Strihouoch Stragier fenomenet i Lancet och drog samma konklusion som Sten-Olle och jag, att även njurar med totalförstörd funktion har en väsentlig produktion av erythropoietin, och att detta hormon även fungerar vid terminal uremi. Numera nefrektomeras patienter med kronisk njursvikt endast vid livshotande hypertoni och tillförsel av erythropoietin är idag rutin vid anemi pga. kronisk uremi. Denna episod gav mig den värdefulla läxan att lita på mina observationer och idéer trots omgivningens oförstånd.

Alwall var pionjär på dialysområdet, men samtidigt en auktoritär chef som hade svårt att tolerera ifrågasättande medarbetare. Han var övertygad om, att kronisk pyelonefrit var resultatet av obehandlade urinvägsinfektioner. Spühler och Zollingers upptäckt av fenacetinets betydelse, som redan då hade bekräftats av studier över hela världen, gjorde inget intryck på Alwall. När jag i en journal skrev att en pyelonefritpatient hade använt fenacetin regelbundet sedan många år, blev han rasande. Att fråga om fenacetin var förbjudet – det kunde ge patienten skuldkänslor!

Då Alwall´s pensionering var nära flyttade jag till Klinisk Kemisk avdelning under väntetiden. Här lärde jag de proteinkemiska analysmetoderna av Bengt Johansson, en av Carl-Bertil Laurells lärjungar, och han blev min handledare till min doktorsavhandlingen. Ett av resultaten blev införandet av albumin-clearance, ett betydligt precisare mätinstrument än de gamla proteinanalyserna. Jag fortsatte studera proteinuri, både klinisk och experimentellt ett par år, dels i samarbete med Bengt Johansson, dels med en grupp veterinärer vid Landbohøjskolen i Köpenhamn och vi beskrev flera hittills okända mekanismer, men jag kom fram till att det fanns viktigare problem inom nefrologin.

Alwalls efterföljare, Bertil Hood, var en dynamisk och inspirerande chef, som ryckte upp den vetenskapliga standarden; fram för allt satte han alla i gång med att studera glomerulonefrit-litteraturen från grunden. Han förfinade diagnostiken och fick bl.a. Klin. Fys. att sätta upp Cr-EDTA-clearance. På hans initiativ organiserade jag Örestadsprojektet, som bl.a. inkluderade mina landsmän Claus Brun, som var först i världen med att njurbiopsera, hans medarbetare Svend Larsen, en av de få i Skandinavien som behärskade immunfluorescensmikroskopin, samt Finn Jørgensen, expert på elektronmikroskopi. Även medarbetare från Inga Maria Nilssons världskända koagulationslaboratorium i Malmö och professor Anna Brita Laurell och hennes medarbetare Anders Sjöström på immunologen ingick i teamet. Varje njurbiopsi transporterades i flytande kväve från njurklinikerna i Lund och Malmö till Köpenhamn. Flygbåtspersonalen tog personligt hand om behållarna med stor varsamhet – de trodde det rörde sig om hela njurar för transplantation och vi tog dom aldrig ur villfarelsen.

1975 publicerade amerikanen Stephen Zimmerman och hans medarbetare en studie i Lancet som visade att mer än 2/3 av deras dialyspatienter med glomerulonefrit under långa perioder varit exponerade för organiska lösningsmedel. Artikeln utlöste en mental explosion hos mig. Vi var flera som noterat att målare var ett vanligt yrke hos våra glomerulonefritpatienter. Vi hade nu samlat ett stort, välundersökt patientmaterial och tillsammans med underläkaren Björn Forsberg, senare medicinöverläkare i Hässleholm, och yrkesmedicinaren Staffan Skerfving, som senare fick professuren i yrkesmedicin i Lund, satte jag upp ett delprojekt. Vi kunde bekräfta Zimmermans fynd och introducerade ett sätt att kvantifiera expositionen som numera används av de flesta. Detta var i en interimperiod, då Bertil Hood blivit utnämnd till medicinprofessor i Malmö under tiden. Belärd av min tidigare erfarenhet med erythropoietinprojektet underrättade jag först mina äldrekolleger på kliniken om projektet, när det hela fungerade och pengar hade beviljats från Arbetarskyddsfonden, vilket väckte en del missnöje.

En stor besvikelse i Örestadsprojektet var upptäckten att en av medarbetarna i projektet hade konstruerat en artikel till sin doktorsavhandling, bl.a. kunde han endast visa fram journalerna på fem av de 27 patienter som ingick i en av hans studier. Eftersom han påstod att patientmaterialet härstammade från Örestadsprojektet, kunde jag som huvudansvarig inte göra annat än att påvisa missförhållandet för BertilHood, hans handledare.Trots detta accepterades hans avhandling och jag märkte dessutom att mitt agerande väckte stor animositet bland många kolleger.

I privat praxis

1977 blev Ulla Bengtsson, Bertil Hoods tidigare medarbetare från Göteborg, professor och chef på kliniken. Personkemin mellan oss var från början dålig och mynnade ut i en elakartad akademisk konflikt. Jag insåg, att det var omöjligt att fortsätta min forskning på Lundakliniken, begärde avsked våren 1980 och etablerade mig som privatpraktiserande läkare i Lund. Tack vare fortsatta anslag från Arbetarskyddsfonden och stöd från Åke Nordén, då professor i allmän medicin i Lund, Olav Axelson, professor i yrkesmedicin i Linköping, samt Jonas Bergström, då professor i njursjukdomar vid Huddinge sjukhus kunde jag slutföra de viktigaste delarna av lösningsmedelsprojektet. Jag är i synnerhet tacksam mot Jonas, som själv blev utsatt för fula personangrepp på grund av sitt stöd. Jag visade bla., att yrken där lösningsmedelshantering förekommer är överrepresenterade bland glomerulonefritpatienter och viktigast, att upphör med expositionen resulterar i en bättre prognos. Sedan dess har sambandet mellan glomerulonefrit och lösningsmedel (och andra toxiska ämnen) bekräftats på många olika sätt av ett trettiotal grupperrunt om i världen.

Tyvärr hade mitt avsked med njurkliniken till följd att ett intressant samarbete med Bo Norberg på medicinkliniken upphörde. Vi försökte förbättra urinsedimentdiagnostiken genom att slamma upp sedimenten i albumin och sedan färga det som ett blodutstryk, varvid de cellulära elementen, som nu befann sig i en mera fysiologisk miljö, framstod mycket vackrare och betydligt lättare att diagnostisera. Här finns ett spännande forskningsfält för en nyfiken nefrolog.

Som oberoende forskare har man större frihet att ifrågasätta gamla dogmer och formulera nya hypoteser. Jag hade redan tidigare i Läkartidningen pläderat för att urinvägsinfektioner inte leder till kronisk pyelonefrit, att en okomplicerad cystit kan jämföras med snuva, och att månadslånga behandlingstider är både meningslösa och farliga. Som privatpraktiserande kunde jag snabbt konstatera att singeldos-behandling av urinvägsinfektion var effektiv, något som visats av många utländska nefrologer. Ett förslag i Läkartidningen till en ny policy baserat på en sammanställning av 52 studier väckte dock stort motstånd. Kanske var det för djärvt att gå direkt från halvårsbehandling till singeldos i stället för att föreslå 3-dagars behandling, som naturligtvis också är effektivt. På senare år har 3-dagars behandling emellertid vunnit inpass på många håll i Sverige, även om det fortfarande är vanligt att träffa patienter, som ordinerats 7-10 dagars behandling.

En intressant observation i min praktik var att dysuri vid urinvägsinfektion i de flesta fall beror på överdriven underlivshygien och inte på bakterierna. Jag har hjälpt många patienter med dysuri helt enkelt genom att be dem tvätta sig enbart med vatten i underlivet. Jag hoppas att kunskapen har spritt sig.

Jag hade också länge haft några grumliga idéer om hur glomerulonefrit uppstår. Det finns en mängd oförklarliga observationer om man tror, att glomerulonefrit beror på immunologiska processer i glomeruli. Varför finns det till exempel ett nära samband mellan den kliniska bilden (njurfunktion och prognos) och de tubulointerstitiella förändringarna, men inget samband alls med de glomerulära förändringarna? Det är också påfallande, att en glomerulonefrit med allvarlig njurskada enkelt kan framkallas experimentellt med hjälp av nefrotoxiska kemikalier, t.ex. guld, kvicksilver, lithium och många olika kolväten. Däremot går det inte med immunologiska metoder enbart, om man inte samtidigt injicerar Freund´s adjuvans, som är nefrotoxisk. Ett första trevande försök till en förklaring av lösningsmedelsnefriten publicerade jag i Clinical Nephrology 1985. En grundlig analys av litteraturen övertygade mig till slut om att det primära vid alla glomerulonefriter är en toxisk eller allergisk reaktion i njurvävnaden utlöst av kemiska ämnen. Plötsligt föll alla pjäserna på plats.

Att ifrågasätta etablerade dogmer är emellertid inte populärt. Jag har till och med blivit utsatt för förtal, men redaktörerna på Clinical Nephrology , Nephron, Läkartidningen och Lancet, liksom medicinska fakultetsstyrelsen i Lund, reagerade korrekt och lät sig inte påverka. Generellt har mina idéer inte accepterats inom neurologin, där förespråkarna för det immunologiska paradigmet fortfarande dominerar. Det är tankeväckande att ett av mina senaste arbeten, där jag förkastar den immunologiska modellen, refuserades av fem olika njurmedicinska tidskrifter med irrelevanta argument, men accepterades utan ändringar i Scandinavian Journal of Immunology. Argumentet hos de flesta nefrologer är, att exponering för lösningsmedel bara ses hos några få patienter. Expositionen är emellertid ofta svår att avslöja anamnestisk, om man inte låter patienten utfrågas av en yrkesmedicinskt kunnig person, och det görs sällan. Detsorgliga med detta är att sjukdomen hos förmodligen tusentals patienter världen över i onödan slutar med dialys eller transplantation. Flera studier har nämligen visat att det i synnerhet är patienter med funktionsnedsättning som varit exponerade och att en elimination av expositionen kan stoppa sjukdomen.

Kolesterolfrågan

Mitt intresse för kolesterolfrågan väcktes 1989 då kolesterolkampanjen startade i Sverige. Jag hade aldrig sett några studier, som visade att kolesterolnivån hade någon patogenetisk betydelse, och när jag började granska litteraturen såg jag snart, att det vetenskapliga underlaget var obefintligt. Jag försökte få in kritiska synpunkter i olika medicinska tidskrift, men märkte dels ett massivt motstånd, dels insåg jag, att för att ifrågasätta alla dogmerna inom detta fält räckte inte några artiklar. Jag skrev därför en bok, Kolesterolmyten, som publicerades i Sverige 1991  och i Finland året därpå. Den blev utsatt för hård kritik i finsk TV av kolesteroletablissemanget, och programmet avslutades med att man satte eld på boken. Närbilden av det brinnande omslaget med Leonardo da Vinci´s ritning av hjärtats anatomi väckte många associationer.

1992 publicerade jag i British Medical Journal en meta-analys över alla dittills publicerade kolesterolsänkande experiment. Här visade jag att det inte är möjligt att sänka hjärtdödligheten genom kolesterolsänkning; däremot ökar den totala dödligheten. Jag kunde också med stöd av Science Citation Index visa att man tidigare endast citerat experiment med positivt utfall. Analysen väckte livlig debatt och har tills idag citerats mer än 140 gånger. Jag visade i en senare artikel att man i de stora amerikanska översiktsartiklar, som är grundlaget för kolesterolkampanjen,systematiskt ignorerar eller felciterar alla studier med kontroversiella resultat.

Kolesterolkampanjen har emellertid fortsatt med välkänd succés. Avgörande har naturligtvis varit framgången med statinerna. Men statinerna kan annat än att sänka kolesterolet, vilket jag som den första påpekade i Lancet 1995. Läkemedelsbolagen har helt enkelt haft en osannolik tur att hitta ett kolesterolsänkande preparat som har andra och nyttigare effekter på hjärta och kärl. Tydligast visas detta i råttförsök: statinerna sänker inte råttans kolesterol, men har trots detta samma positiva egenskaper på hjärtkärlsystemet som hos människan. Tyvärr är statinerna också cancerogena på gnagare. Man får hoppas att det inte gäller människan, – annars har vi en medicinsk katastrof om ett par decennier, där thalidomidolyckan vid jämförelse kommer att framståsom en västanfläkt.

Kolesterolkampanjen har haft negativa effekter på många människors liv. Med införandet av internet insåg jag att här fanns ett medium, där man obehindrad kunde få alla i tal utan tidskriftredaktörernas censur. Det blev till en sajt, The Cholesterol Myths, som haft stor framgång. Det stimulerade mig till att publicera en uppdaterad version av Kolesterolmyten och den finns nu på ett amerikansk förlag sedan ett par månader.