6. Het effect van statines berust niet op cholesterolverlaging

 Klik voor een literatuurverwijzing op de driehoekjes. Bedoelde referenties staan bovenaan de lijst die verschijnt.

Zoals al opgemerkt in eerdere hoofdstukken, is aangetoond dat we ons risico op een hartinfarct niet kunnen verlagen door minder verzadigd vet te eten of door ons cholesterolgehalte omlaag te brengen met medicijnen. Nieuwe, effectieve cholesterolverlagers hebben de cholesterolcampagne echter opnieuw wind in de zeilen gegeven. Natuurlijk heeft cholesterolverlaging zin, is de boodschap. En inderdaad, behandeling met statines vermindert het risico op zowel hartinfarct als beroerte.

Statines werken

Is daarmee bewezen dat een verhoogd cholesterol de belangrijkste oorzaak van atherosclerose en het hartinfarct is? Is de verklaring voor alle eerder mislukte experimenten dat we het cholesterol eenvoudig niet genoeg omlaag brachten? Cholesterol verlagen doen de statines namelijk uitzonderlijk goed. Ze kunnen het cholesterolgehalte zo’n 30 tot 40 % doen dalen.

Maar de resultaten van statine-experimenten op mensen stroken niet met wat we eerder hebben geleerd over cholesterol.

Merkwaardige uitkomsten

Ten eerste geeft statinetherapie bescherming tegen beroertes, terwijl de meeste studies aangeven dat cholesterol geen risicofactor voor een beroerte is.

Ten tweede werken statines het best voor patiënten die reeds een hartinfarct hebben doorgemaakt, terwijl de meeste onderzoeken laten zien dat een hoog cholesterol nu juist géén risicofactor is voor mensen die al een hartinfarct hebben gehad.

Ten derde werken statines ongeacht of het cholesterolgehalte hoog of normaal is.

Maar het merkwaardigste is dat statines het risico zowel verlagen wanneer ze het cholesterol met meer dan 40 % verminderen als wanneer ze het cholesterol slechts een beetje verlagen, zoals ook de oude werkingsloze cholesterolverlagers deden. Er ontbreekt dosis-respons, met andere woorden er is geen verband tussen de mate van cholesterolverlaging en het effect van het geneesmiddel op hart en vaten. Dit is vastgesteld in de drie statine-experimenten waarin de dosis-respons werd berekend ▼ ▼ ▼  en in de meer dan 20 angiografische onderzoeken waarin werd getracht atherosclerose af te remmen door cholesterolverlaging, ondermeer met behulp van statines ▼.

Hoe komt het het dat een cholesterolverlagend medicijn ziekten kan voorkomen bij mensen voor wie een hoog cholesterol geen risicofactor is?

En hoe komt het dat een cholesterolverlagend medicijn werkt ongeacht de mate van cholesterolverlaging?

De andere effecten van statines

De enige logische verklaring is dat statines andere, nuttiger eigenschappen bezitten dan alleen het verlagen van het cholesterolgehalte. Veel wijst erop dat dat inderdaad zo is. Vandaag de dag kennen we 11 verschillende eigenschappen van statines, die stuk voor stuk gunstig voor het hart en het vaatstelsel kunnen zijn. En ze zijn stuk voor stuk niet onafhankelijk van het effect op het cholesterol ▼. Helaas hebben statines ook veel negatieve effecten, waarover later meer.

Statines bieden dus op de een of andere maner bescherming tegen hart- en vaatziekte, maar het effect berust niet cholesterolverlaging.

Maar waarom zouden we ons druk maken om farmacologische mechanismen? Is het niet geweldig dat statines werken? Zouden we niet allemaal aan de statines moeten? Moeten we het niet gewoon aan het drinkwater toevoegen, zoals enkele ijverige statine-onderzoekers hebben voorgesteld?

Misleidende getallen

Laat ons eerst eens een blik werpen op de uitkomsten van de klinische onderzoeken. Voor de duidelijkheid toon ik alleen het effect op de sterfte. Hoe groot is het risico om te overlijden aan een hartinfarct met en zonder statinebehandeling?

Volgens een van de eerste statinestudies, de Scandinavische 4S, verminderde statinegebruik het risico om te overlijden aan een hartinfarct met 41 %▼. In de CARE-studie verminderde het risico met 24 % ▼ en in de WOSCOPS-studie met 28 % ▼. Het lijken indrukwekkende getallen, maar laat ons de berekeningen van de studieleiders eens onder de loep nemen.

In de 4S-studie, waarin werd gekeken naar 4444 hartpatiënten met een hoog cholesterol, overleden in de behandelde groep 111 mensen, ofwel 5 %, aan een hartinfarct, tegen 189 (8,5 %) in de onbehandelde controlegroep. Dat is een verschil van 78 doden. Dat wil zeggen dat 3,5 procent van degenen die gedurende vijf jaar met de statine in kwestie werden behandeld, werden gered van een dodelijk hartinfarct.

Maar waar komt die 41 % vandaan? Nou, 78 overlijdensgevallen is 41 % van 189.

In de CARE-studie, waarin werd gekeken naar ruim 4000 infarctpatiënten met een normaal cholesterolgehalte, stierven 96 mensen, ofwel 4,6 %, in de behandelde groep aan een hartinfarct, en 119, ofwel 5,7 % in de controlegroep; een verschil van 23 doden, ofwel 1,1 %.

Als de CARE-studie wordt genoemd, wordt ons verteld dat het risico om aan een hartinfarct te overlijden met 19 % afnam, wat ook correct is, omdat het verschil van 14 doden 19 procent van 119 is.

De WOSCOPS-studie telde meer dan 6500 gezonde mannen met een hoog cholesterol, die 4 jaar werden behandeld. Hier overleden 38 personen, ofwel 1,2 procent, in de behandelde groep aan een hartinfarct, tegen 52, ofwel 1,6 procent in de controlegroep, een verschil van 14 doden, ofwel 0,4 %.

Maar in het reclamemateriaal staat dat het risico met 27 % afnam; het verschil van 14 doden is immers 27 % van 52.

De kans om te overleven
We kunnen de cijfers ook omdraaien. Als je een hartinfarct hebt gehad en een hoog cholesterol hebt (zoals in 4S), is je kans om de komende vijf jaar niet aan een tweede infarct te sterven 91,5 procent zonder behandeling. Als je gedurende die vijf jaar dagelijks een statine slikt, stijgt je kans tot 95 procent.

Als je een hartinfarct hebt doorgemaakt en een normaal cholesterol hebt (oals in CARE), dan is je kans om in de komende vijf jaar niet aan een infarct te sterven 94,3 % zonder behandeling. Als je vijf jaar lang elke dag een statine slikt, kun je je kans verhogen tot 95,4 %.

Als je gezond bent en een hoog cholesterol hebt (zoals in WOSCOPS), is je kans om de komende vier a vijf jaar niet aan een hartinfarct te overlijden maar liefst 98,4 %. Neem je gedurende die periode dagelijks een statine, dan verhoog je je kans tot 98,8 %.

Een vergeten statine-studie
We hebben het nu over het risico te overlijden aan een hartinfarct. De meeste mensen malen echter niet om de diagnose die op hun overlijdenscertificaat zal staan. Sterker nog, de meesten sterven liever snel aan een hartinfarct, dan dat ze wegkwijnen door kanker, Alzheimer of iets nog ergers. Wat is het effect van statinebehandeling op de totale sterfte, dus ongeacht doodsoorzaak?

In alle statine-studies is de vermindering van de totale sterfte minder dan die van de hartdodelijkheid. De verklaring? Als degenen die een statine krijgen niet overlijden aan een hartinfarct, overlijden ze aan iets anders. In het PROSPER-onderzoek bijvoorbeeld, waar alle bijna 6000 hoogrisicopatiënten 70 jaar of ouder waren, werd de winst van 20 minder dodelijke hartinfarcten ‘gecompneseerd’ door 24 extra kankerdoden ▼ .

En in Excel, de eerste statine-studie – die overigens volkomen lijkt te zijn vergeten wanneer statine-enthousiasten de stralende resultaten beschrijven – was de sterfte al na een jaar hoger in de behandelde groep: 0,3 % in de statinegroep tegen 0,1 % in de placebogroep. Na dat eerste jaar werd de studie afgebroken, omdat het doel van de studie slechts was om te kijken of de patiënten de behandeling tolerereerden. Dat deden ze, schreven de onderzoeksleiders ▼ .

Heel weinig artsen en onderzoekers kennen de EXCEL-studie en nog minder van hen hebben gehoord van de verhoogde sterfte. Er staat namelijks niets over in de samenvatting van het onderzoeksrapport, het ‘abstract’, en de meeste artsen en onderzoekers lezen alleen samenvattingen.

Bijwerkingen  
We mogen niet vergeten dat statinebehandeling ook het risico op een niet dodelijk hartinfarct vermindert. Maar als een behandeling een zo geringe vermindering van de sterfte bewerkstelligt, of als hij die zelfs verhoogt, dan is het absoluut noodzakelijk om alle bijwerkingen nauwkeurig in kaart te brengen. Veel mensen die een hartinfarct of beroerte overleven, hebben op de langere termijn namelijk geen of slechts onbeduidende klachten, terwijl sommige bijwerkingen van statinebehandeling zeer ernstig kunnen zijn. Het is daarom niet zo dat de positieve effecten vanzelfsprekend opwegen tegen de negatieve.

Spierklachten
In de rapporten van de statinestudies en in de geneesmiddelenreclame lezen we dat de bijwerkingen mild en ongebruikelijk zijn. Daar kunnen vraagtekens bij worden geplaatst en dat zal ik straks ook doen. Een andere zaak is dat statines voor de rest van het leven moeten worden ingenomen, terwijl we niets weten over de eventuele negatieve gevolgen op de langere termijn.

Een van de gebruikelijkste bijwerkingen zijn spierpijn en spierzwakte. In zeldzame gevallen kan dit leiden tot rhabomyolyse, een ernstige vorm van spierafbraak die de nieren beschadigt en de dood tot gevolg kan hebben. Toen Lipobay, de statine van de Duitse medicijnfabrikant Bayer, enkele jaren op de markt was, werd duidelijk dat meer dan 50 patiënten waren overleden aan rhabomyolyse en Bayer zag zich gedwongen het middel van de markt te halen. Volgens Bayers laatste rapport uit 2004 zijn meer dan 100 mensen aan het gebruik van Lipobay overleden. Hoeveel mensen dialyse-patiënt zijn geworden of een niertransplantatie hebben moeten ondergaan, weten we niet.

Spierklachten treden offcieel op bij minder dan 1 % van de gebruikers. Er is echter reden om aan dat getal te twijfelen. Bij een studie onder 22 professionele atleten met familiaire hypercholesteremie, die werden behandeld met verschillende statines, stopten 16 van hen met het medicijn vanwege spierklachten (11). Serieuze atleten zijn waarschijnlijk gevoeliger voor spierklachten, maar op oudere mensen kunnen zelfs milde spierproblemen invalidiserende consequenties hebben.

Leverschade
Een ernstiger bijwerking is leversbeschadiging. Die manifesteert zich in eerste instantie door een verhoging van leverenzymen in het bloed, de zogenoemde transaminasen. Ook deze bijwerking komt volgens de onderzoeksrapporten voor bij minder dan 1 % van de gebruikers.

Maar de definitie van wat ‘verhoogd’ is, is in tenminste twee onderzoeken twee keer hoger dan de hoogste normaalwaarde. Bij hoeveel mensen  statinebehandeling ‘slechts’ een verdubbeling van de leverwaarden geeft, weten we niet, net zo min als we weten hoe de leverfunctie is na vele jaren behandeling.

Cerebrale bijwerkingen
Cholesterol speelt een vitale rol bij het functioneren van de hersenen en het zenuwstelsel. Het klinkt daarom nogal gedurfd om de cholesterolproductie van de hersenen met statinetherapie te blokkeren, zeker als je bedenkt dat een lange rij onderzoeken heeft aangetoond dat een laag cholesterolgehalte direct wordt geassocieerd met storingen van de hersenfunctie. Men heeft bijvoorbeeld vastgesteld dat depressie ▼, zelfmoordpogingen ▼, terugval in cocainemisbruik ▼, en agressief gedrag ▼  vaker voorkomen bij mensen met een laag cholesterolgehalte dan bij anderen.

Het komt dan ook niet geheel onverwacht dat de Amerikaanse onderzoekster Beatrice Golomb heeft vastgesteld dat statinebehandeling soortgelijke effecten kan uitlokken ▼ . Alle symptomen verdwenen wanneer de patiënten met de statine stopten, om weer terug te keren als ze weer begonnen te slikken. Andere onderzoekers hebben een langzaam voortschreidend geheugenverlies ▼en dementie beschreven ▼ .

<p2″>Zenuwbeschadigingen
De Deense neuroloog David Geist en collega’s van het Universiteitsziekenhuis in Odense onderzochten het voorkomen van onverklaarbare pijn en gevoelsstoringen in de benen, zogenoemde idiopatische polyneuropathie, in de gehele bevolking van het eiland Fyn. Ze constateerden dat het probleem gebruikelijker was onder mensen die met statines werden behandeld en ze rekenden uit dat er gemiddeld 1 geval optreedt per 2000 behandeljaren ▼. Als we aannemen dat de gemiddelde behandelduur ongeveer 20 jaar is, betekent dat dat tenminste 1 % van de behandelden deze bijwerking zal krijgen. Waarschijnlijk ligt het werkelijke cijfer hoger, want in het Deense onderzoek nam het risico toe naarmate patiënten langer hadden geslikt en/of een hogere dosis gebruikten. Volgens de jongste richtlijnen moet het cholesterol zo ver mogelijk worden verlaagd (‘lower is better’); indien nodig dient de de dokter de statinedosis te verhogen tot acht maal de dosis die tot voor kort werd gehanteerd.

Schade aan de ongeboren vrucht
Onlangs (2004) verschenene de uitkomsten van een studie onder 52 vrouwen, die gedurende de zwangerschap werden behandeld met een statine. Bijna de helft van hen baarde een kind met afwijkingen: sommigen waren ernstiger dan de afwijkingen die we zagen na het gebruik van softenon ▼ . Natuurlijk wordt er gewaarschuwd om tijdens de zwangerschap geen statine te gebruiken, maar niet iedereen leest de kleine lettertjes en niet alle zwangerschappen zijn gepland. Angstaanjagend is dat iedereen met familiaire hypercholesteremie vandaag de dag van kindsbeen af levenslange statinebehandeling krijgt voorgeschreven. Je kunt eenvoudig uitrekenen dat alleen al in Nederland duizenden vrouwen in de vruchtbare leeftijd voortdurend aan dit risico worden blootgesteld.

Kanker
De meeste dierproeven laten zien dat statines kankerverwekkend zijn ▼. Statines werden goedgekeurd voor klinisch gebruik met het argument dat ze in cel-experimenten geen invloed hebben op de chromosomen. Kanker kan echter ook het gevolg zijn van een verlaagd cholesterol, in plaats van van de statine op zich, want talloze studies hebben laten zien dat een laag cholesterol een risicofactor voor kanker is. Het argument dat het de kanker is die het cholesterol verlaagt en niet andersom, wordt onderuitgehaald door data uit Framingham. Daar bleek een laag cholesterol het risico op kanker over een periode van 18 jaar te kunnen voorspellen ▼ .

Zoals eerder vermeld, steeg het risico op kanker in de PROSPER-studie. De schrijvers begatelliseerden deze vondst door te stellen dat een analyse van alle statine-studies geen verhoogde voorkomst van kanker liet zien. De gemiddelde leeftijd in de andere studies was echter 25 jaar lager dan in PROSPER en zoals bekend neemt het risico op kanker met de jaren fors toe.

In een andere statine-studie, CARE, ontwikkelden 13 vrouwen in de behandelde groep borstkanker, tegen slechts 1 in de placebogroep. In latere studies werd geen verhoogd borstkankerrisico gevonden, maar in die studies werden, in tegenstelling tot in CARE, alle vrouwen die eerder borstkanker hadden gehad uitgesloten ▼.

Een opvolging van de de deelnemers aan de 4S-studie liet geen verhoogd kankerrisico zien en de onderzoekers concludeerden daaruit dat ook 10 jaar statinetherapie geen extra kanker geeft. Dat geeft 10 jaar roken echter ook niet.

Twijfelachtige cijfers

Een belangrijke vraag is of de bijwerkingen in de klinische praktijk net zo ongebruikelijk zijn als in de statine-studies. Veel deelnemers worden namelijk weggeselecteerd vóór zulke studies officieel beginnen. In de TNT-studie sloten de onderzoekers bijvoorbeeld 3000 mensen uit van deelname; sommigen vanwege ‘overgevoeligheid’ voor statines, anderen op grond van verhoogde leverwaarden, vanwege kanker of andere ernstige ziekten en 1176 vanwege ‘andere oorzaken’. Vervolgens kregen alle deelnemers gedurende enkele weken een proefdosis statine, waarna nog eens 5429 deelnemers werden uitgesloten. De meesten omdat ze niet voldeden aan de criteria van het onderzoek, maar 193 vanwege bijwerkingen, 212 vanwege nieuwe hartproblemen en 373 ‘om andere redenen’ ▼ .

Van de meer dan 18.000 oorspronkelijke deelnemers, deden er uiteindelijk slechts 10.000 mee aan de eigenlijke studie, een aanzienlijk gezondere groep dan de patiënten die in de dagelijkse klinische praktijk worden behandeld.

Het is ook algemeen bekend dat veel ernstige bijwerkingen pas worden ontdekt als een nieuw medicijn routinematig in de kliniek wordt gebruikt. Het is dan ook van groot belang dat artsen alle bijwerkingen van een medicijn rapporteren bij de centrale meldingsinstanties die de meeste landen daarvoor hebben. Maar slechts weinigen doen dat, vanwege tijdgebrek of uit angst om te worden berispt wegens onzorgvuldig medisch handelen. Een enquete onder alle artsen in de Amerikaanse staat Rhode Island wees bijvoorbeeld uit dat de ernstige bijwerkingen die waren gemeld bij de overheid slechts 1 % vertegenwoordigden van het aantal dat de artsen in diezelfde perode hadden waargenomen ▼ .

<p3″>Hoe zouden artsen trouwens kunnen weten of de symptomen van een patiënt een bijwerking van een medicijn zijn? Een haperend geheugen, spierzwakte en kanker komen tenslotte vaker voor naarmate we ouder worden en bovendien staat er niets over zulke bijwerkingen in hun handboeken. Oudere mensen gebruiken bovendien niet zelden veel verschillende medicijnen tegelijk. Zelfs als de dokter vermoedt dat het om bijwerkingen gaat, hoe kan hij of zij weten welke van de vele preparaten de boosdoener is?